La Casa de Santa Cruz se creó el 3 de noviembre de 1958, a través del Decreto N° 358, firmado por el primer gobernador constitucional de la provincia, ario C. Paradelo.
Santa Cruz fue una de las primeras provincias en establecer su sede en Buenos Aires y fue la primera de las patagónicas. Antes de esto se la denominaba “Oficina de enlaces” y tuvo su primera sede en un departamento ubicado en la calle Moreno Nº1300 hasta mediados del año 1958.
Como Casa de Santa Cruz se instaló primero en Av. Roque Saénz Peña 680, 8° Piso (Banco Di Napoli). En 1963 se trasladó a Diagonal Norte 1190 (Edificio de .C.F.). En 1969 se mudó a 25 de Mayo 35 y el 19 de diciembre de 1977, inaugura una nueva sede en Av. Córdoba 1345, Piso 14 donde permanece hasta 1990.
Finalmente se muda a la actual y definitiva sede en 25 de mayo 279, la que compartió con el Banco de Santa Cruz, durante el primer año. La Casa de Santa Cruz recibe alrededor de 6000 santacruceños y santacruceñas por año, radicados o en tránsito en la ciudad de Buenos Aires, con múltiples acciones, promocionamos nuestra provincia y promovemos nuestra identidad cultural. Para ello, cada uno de los trabajadores y trabajadoras de la Casa, aporta desde su lugar, todos los días, su compromiso y dedicación.